تحقیقات جدید ممکن است توضیح دهد که چرا برخی از بیماران از کووید طولانی رنج می برند

مقاله مروری منتشر شده در مجله تحقیقات بالینی رابطه بین خطاهای ذاتی نادر ایمنی اینترفرون نوع I و ایجاد پنومونی شدید کروناویروس 2019 (COVID-19) را رمزگشایی می کند.

مطالعه: باز کردن قفل COVID-19 تهدید کننده زندگی از طریق دو نوع خطای ذاتی IFN نوع I. اعتبار تصویر: Lightspring / Shutterstock

زمینه

دو نوع بیماری ژنتیکی نادر ایمنی ذاتی در انسان شناسایی شده است. یکی از آنها خطاهای ذاتی نادر ایمنی اینترفرون نوع I (IFN) به دلیل انواع ژن های حاکم بر ایمنی IFN نوع I است. بیماری دیگر، خطاهای ذاتی نادر در ایجاد اتوآنتی بادی ها علیه IFN های نوع I است که به دلیل انواع ژن تنظیم کننده خود ایمنی (AIRE) کنترل کننده تحمل سلول های T است.

حجم عظیمی از تحقیقات انجام شده در طول همه‌گیری COVID-19 نشان داده است که این دو خطای ذاتی ایمنی نوع 1 IFN تقریباً 15 تا 20 درصد از موارد شدید ذات‌الریه مرتبط با COVID-19 در افراد واکسینه نشده را تشکیل می‌دهند.

خطاهای ذاتی ایمنی نوع 1 IFN و عفونت های ویروسی

تاکنون انسان ها دارای 21 نوع خطای ذاتی از نوع ایمنی IFN شناسایی شده اند. اولین کشف در سال 2003 در یک کودک مبتلا به آنسفالیت ویروس هرپس سیمپلکس انجام شد که نشان دهنده کمبود کامل STAT1 با اتوزومال مغلوب (AR) بود. این کمبود با از دست دادن پاسخ های IFN نوع I، II و III همراه است و بیماران را مستعد ابتلا به بسیاری از بیماری های ویروسی می کند.

بروز کمبود STAT2 کامل AR و کمبود فاکتور 9 تنظیمی IFN کامل AR نسبتا کم است. با این وجود، این شرایط بیماران را مستعد طیف محدودی از عفونت های ویروسی می کند.

خطاهای ذاتی کمبودهای زنجیره های 1 و 2 گیرنده IFN-α/β (IFNAR1 و IFNAR2) نیز شناسایی شده است. این بیماران فقط به چند عفونت ویروسی حساس هستند که آنسفالیت ویروس هرپس سیمپلکس و آنفولانزای حاد شایع ترین عفونت های شناسایی شده هستند. این کمبودها باعث می شود افراد در برابر بیشتر عفونت های ویروسی مقاوم شوند. این مشاهدات نشان می دهد که ایمنی IFN نوع I برای از بین بردن طیف کوچکی از ویروس ها مورد نیاز است و مکانیسم های مستقل از IFN نوع I برای ایجاد ایمنی ضد ویروسی با طیف گسترده وجود دارد.

خطاهای ذاتی JAK1 و TYK2 که به ترتیب با IFNAR1 و IFNAR2 مرتبط هستند، شناسایی شده‌اند. بیماران مبتلا به کمبود AR JAK1 به دلیل اختلال در ایمنی IFN نوع I مستعد ابتلا به چند عفونت ویروسی هستند. در بخش خاصی از بیماران مبتلا به کمبود AR TYK2، پاسخ های مختل به اینترلوکین 23 (IL-23) مشاهده شده است که آنها را مستعد ابتلا به عفونت های مایکوباکتریایی می کند. پاسخ IFN نوع I در این بیماران تا حدی تحت تأثیر قرار می گیرد و پاسخ IFN نوع III عمدتاً حفظ می شود.

القای پاسخ IFN نوع I به عفونت ویروسی به طیفی از عوامل رونویسی و تنظیم کننده ها از جمله NEMO، TBK1، IRF3 و IRF7 بستگی دارد. کمبود AR این پروتئین ها شناسایی شده است. بیماران مبتلا به کمبود AR IRF7 مستعد ابتلا به پنومونی شدید آنفولانزا هستند. در مقابل، بیماران مبتلا به کمبود اتوزومال غالب (AD) IRF3 یا TBK1 مستعد ابتلا به آنسفالیت ویروس هرپس سیمپلکس هستند.

سایر خطاهای ذاتی ایمنی نوع 1 IFN شامل کمبود AR TLR7، IRAK4 و MyD88 است. بیماران مبتلا به این کمبودها در معرض خطر بیشتری برای پنومونی بحرانی COVID-19 هستند.

خطاهای ذاتی ایمنی یا تحمل IFN نوع I. سمت چپ، وسط: انواع ژن‌های بیان شده در سلول‌های اپیتلیال مدولاری تیموس، که با رنگ قرمز مشخص شده‌اند، با نقص در انتخاب سلول‌های T و تولید اتوآنتی‌بادی‌های IFN نوع I مرتبط هستند. سمت راست: واریانت‌هایی در ژن‌ها که در مسیرهای القایی و پاسخ IFN نوع I تغییر می‌کنند.

خطاهای ذاتی از نوع 1 تحمل IFN

علاوه بر خطاهای ذاتی ژن های مربوط به IFN نوع I، اتوآنتی بادی هایی که IFN های نوع I را هدف قرار می دهند نیز کشف شده اند. این اتوآنتی بادی ها فعالیت IFN ها را مختل می کنند. این عارضه از نظر پزشکی سندرم چند غده ای خود ایمنی نوع 1 (APS-1) نامیده می شود و با ایجاد چندین بیماری خودایمنی خاص ارگان مشخص می شود.

نقص های ذاتی در ژن AIRE علت اصلی این بیماری است. علاوه بر این، مطالعات نشان داده است که AIRE بیان چندین خود آنتی ژن خاص بافت را ارتقا می دهد و تحمل ایمنی سلول T را کنترل می کند.

کمبود IFN نوع I و COVID-19 شدید

تلاش ژنتیک انسانی کووید در طول همه‌گیری برای شناسایی یک ارتباط علی بین خطاهای ایمنی ذاتی تک ژنی و ایجاد پنومونی بحرانی COVID-19، که مسئول اکثر مرگ‌ومیرهای مرتبط با کووید است، آغاز شد.

فرضیه اولیه ایجاد شده توسط جامعه علمی این بود که پنومونی بحرانی ناشی از ویروس آنفلوانزای فصلی و پنومونی بحرانی ناشی از سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) ممکن است آللی باشد.

سه ژن اصلی حساسیت آنفلوانزا، از جمله IFR7، IRF9، و TLR3، برای تجزیه و تحلیل انتخاب شده‌اند. علاوه بر این، ده ژن دیگر مربوط به این ژن‌های آنفولانزای اصلی و گونه‌های ژرمین مربوط به سایر عفونت‌های ویروسی مهم گنجانده شده‌اند.

یافته‌های آنالیز ژنتیکی نشان داد که سطوح تونیک IFN نوع I در سلول‌های اپیتلیال تنفسی (RECs) برای دفاع میزبان در برابر SARS-CoV-2 حیاتی است. یک رابطه علی بین کمبودهای AR در پاتوژنز IFR7، IRF9، و TLR3 و COVID-19 شناسایی شده است.

علاوه بر این، کمبود TLR7 مغلوب مرتبط با X در 1-2٪ از بیماران مرد مبتلا به پنومونی بحرانی COVID-19 مشاهده شده است. کمبود مغلوب در TLR7 نیز در 10 درصد از کودکان مبتلا به پنومونی COVID-19 مشاهده شده است. از نظر مکانیکی، گونه‌های نادر TLR7 در جذب سلول‌های دندریتیک به دستگاه تنفسی در پاسخ به عفونت SARS-CoV-2 اختلال ایجاد می‌کنند که منجر به از دست دادن ایمنی محافظتی با واسطه IFN نوع I می‌شود.

وجود اتوآنتی بادی های از قبل موجود علیه IFN نوع I در پاتوژنز بحرانی COVID-19 نقش دارد. پنومونی بحرانی COVID-19 در چندین بیمار مبتلا به APS-1 مشاهده شده است. مشخص شده است که این آنتی بادی های خودایمنی پاسخ ژن تحریک شده با IFN نوع I را در لکوسیت ها و مخاط بینی به تاخیر می اندازند. تجزیه و تحلیل نمونه های خون قبل از همه گیری نشان داد که شیوع این آنتی بادی ها تا سن 65 سالگی ثابت می ماند و متعاقباً پس از 80 سالگی افزایش می یابد.

بنابراین، غربالگری اتوآنتی بادی ها علیه IFN های نوع I برای تعیین پیش آگهی COVID-19 حیاتی است. مطالعات نشان داده اند که در 20 درصد از افراد واکسینه شده، پنومونی هیپوکسمیک به دلیل این اتوآنتی بادی ها رخ می دهد.

شواهد اخیر نشان داده است که اتوآنتی بادی های هدف IFN نوع I مسئول عفونت ویروس هرپس سیمپلکس در بیماران بستری با کووید-19 هستند. به طور کلی، دخالت قابل توجهی از اتوآنتی بادی های هدف IFN در چهار بیماری ویروسی، از جمله پنومونی بحرانی COVID-19، پنومونی آنفولانزا، واکنش های نامطلوب به واکسن ویروس تب زرد (YFV-17D) و زونا راجعه یا منتشر شده ناشی از ویروس واریسلا زوستر